Cadillac Records beskriver Chess Records (ejet af Leonard Chess’ – Adrien Brody) vej til berømmelse med kunstnere som Muddy Waters (Jeffrey Wright), Little Walter (Columbus Short), Chuck Berry (Mos Def), Willie Dixon (Cedric The Entertainer) og divaen Etta James (Beyoncé Knowles). Filmen beretter om sex, vold, racediskrimination og rock\'n\'roll i Chicago i 1950’erne og 1960’erne og følger nogle af USAs største musiklegenders spændende, men omskiftende liv.
